事件の始まりは、桓武天皇の次のトップであった平城（へいぜい）天皇が、病気を理由に弟の嵯峨天皇に位を譲り、「上皇（引退した天皇）」になったことでした。上皇は昔の都である平城京（奈良）に引っ越して静かに暮らすはずでしたが…なんと、休んでいるうちに病気がすっかり治って元気になってしまったのです！すると「やっぱり俺が政治をやりたい！」と言い出し、平安京の嵯峨天皇の政治に口出しを始めました。日本に「二人のトップ」がいるという、超ヤバい状況になってしまったのです。
この平城上皇の暴走の裏で糸を引いていたのが、上皇が愛してやまない藤原薬子（ふじわらのくすこ）という女性でした。薬子は「天皇の秘書室長」のような役職（尚侍）についており、兄の藤原仲成（なかなり）と共に、「上皇様、もう一度都を平城京に戻して、私たちが政治の実権を握りましょうよ！」とそそのかしていました。彼らは藤原「式家（しきけ）」という一族で、ライバルを蹴落として朝廷のトップに立ちたいという強い野望を持っていたのです。
「平城京組が何か企んでいる…」と察知した嵯峨天皇は焦りました。当時の朝廷には薬子の仲間がたくさんスパイとして潜り込んでおり、天皇の作戦が筒抜けになっていたからです。そこで天皇は、絶対に裏切らない自分の腹心だけを集めた、秘密のトップシークレット秘書チームを作りました。これが蔵人頭（くろうどのとう）という新しい役職です。この初代リーダーに大抜擢されたのが、藤原「北家（ほっけ）」の藤原冬嗣（ふじわらのふゆつぐ）でした。
810年秋、ついに平城上皇が「平安京を捨てて、平城京に都を戻すぞ！」と爆弾発言（平城遷都の詔）を出しました。しかし、秘密の秘書チームのおかげで作戦を完璧に練っていた嵯峨天皇は、上皇側の予想を遥かに超えるスピードで動きます。あの英雄・坂上田村麻呂らを大将とする軍隊をあっという間に派遣し、上皇側が動く前に平城京の周りを完全に包囲してしまったのです！上皇側は全く戦う準備ができておらず、完全な不意打ちでした。
天皇軍の圧倒的なスピードと武力の前に、「これは絶対に勝てない…」と絶望した平城上皇は、反乱を諦めて自ら髪を切って出家（お坊さんになること）しました。黒幕だった藤原薬子は、追い詰められて服毒自殺を遂げます。また、強引に政治を動かそうとしていた兄の仲成は、問答無用で死刑に処されました（当時の朝廷では非常に珍しい死刑執行でした）。こうして、「二人のトップ」による国家分裂の危機は、嵯峨天皇側の完全勝利であっけなく幕を閉じたのです。
この薬子の変が歴史的に超重要な理由は、この事件をきっかけに藤原氏のパワーバランスが大きく変わったことです。薬子たちの「藤原式家」は完全に没落し、代わりに嵯峨天皇を勝利に導いた藤原冬嗣の「藤原北家（ほっけ）」が、天皇から絶大な信頼を得て政治のトップに躍り出ました。冬嗣の孫があの藤原良房であり、この事件こそが、のちに平安時代を支配する摂関政治（藤原北家の独占）へと繋がる、最大のターニングポイントとなったのです。
